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Acidose lactique et metformine : minimiser le risque en utilisant la forme retard

La metformine (MTF), molécule vedette de la première ligne de traitement pharmacologique du diabète de type 2, vient de fêter son cinquantenaire grâce à quelques atouts non négligeables : neutralité sur le poids et le risque cardiovasculaire, risque d’hypoglycémie quasi inexistant et faible risque d’acidose lactique (AL).

C’est ce dernier point qui lui a permis de survivre et même de prospérer contrairement à ses sœurs de la classe des biguanides, la phenformine et la butformine, qui sont passées à la trappe. Pour autant le risque d’AL n’est pas nul et est proportionnel à la concentration plasmatique de MTF.

Tous les biguanides élèvent la lactacidémie en inhibant le complexe 1 de la chaine respiratoire mitochondriale et en perturbant la néoglycogenèse de façon dose dépendante mais la MTF a l’avantage d’avoir un potentiel hyperlactacidémiant 20 fois moins élevé que celui de la phenformine.RMS_410_2335_fig01.jpg

Toutes les situations favorisant l’accumulation de la MTF et des lactates (diminution de la filtration glomérulaire), l’hyperproduction de lactates par une hypoxie tissulaire lors des défaillances circulatoires et respiratoires ou la réduction de l’épuration des lactates à la suite d’une insuffisance hépatocellulaire, exposent au risque d’AL.

L’incidence de l’AL liée à la MTF est très faible (0,03 à 0,06 pour 1000 années/patients). Elle survient notamment chez les personnes âgées dont la filtration glomérulaire est réduite en cas de déshydratation, de vomissements ou de diarrhée ou au décours d’une intervention chirurgicale ou lors d’un état septique.

Une clairance de la créatinine < 60 ml/mn était une contre-indication classique à la prescription de MTF en raison de l’accumulation de MTF majorant le risque d’AL, mais plusieurs sociétés savantes ont revu ce chiffre à la baisse sous réserve d’une posologie réduite (moins de 1 g/ jour pour une clairance de 30 à 45 ml/mn) et qu’il n’existe pas de comorbidité sévère.

Sur la base d’un argumentaire expérimental et clinique, Ralph de Fronzo préconise l’utilisation de la forme galénique « retard » pour minimiser le risque. A dose égale, les concentrations plasmatiques de MTF observées chez des sujets en insuffisance rénale sont nettement moindres sous MTF retard que sous MTF standard, sans diminution du potentiel hypoglycémiant.

L’absorption différée de la molécule dans l’intestin distal favorisant son contact plus étroit avec les cellules L qui sécrètent des incrétines expliquerait l’un et l’autre de ces effets.

Dans la mesure où la concentration de MTF constitue le principal déterminant de l’AL, l’utilisation de la forme retard permet de minimiser le risque chez les personnes à risque, étant entendu que la MTF doit de toute façon être interrompue en cas de défaillance viscérale.

 Article commenté :

Metformin-associated lactic acidosis : current perspectives in causes and risk

De Fronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA

Metabolism 2016 ; 65 :20-29

Retrouvez l’abstract en ligne

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