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Bénéfices cardiovasculaires des agonistes des récepteurs du GLP-1 : un effet-classe sans doute, des nuances certainement

Juste avant l’été, les essais REWIND avec le dulaglutide et PIONEER-6 avec la forme orale du sémaglutide sont venus s’ajouter aux cinq études de sécurité cardiovasculaire menées avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RA) publiées jusque-là, par ordre d’apparition ELiXA avec le lixisénatide, LEADER avec le liraglutide, SUSTAIN-6 avec la forme injectable du sémaglutide, EXSCEL avec l’exénatide retard et HARMONY-OUTCOMES avec l’albiglutide. Tous ces essais ont démontré la sécurité cardiovasculaire des GLP-1 RA, et quatre d’entre eux – LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY-OUTCOMES et REWIND – sont allés plus loin, en retrouvant un bénéfice significatif sur le critère composite primaire de jugement (« MACE 3 points » : IDM non fatals, AVC non fatals, décès cardiovasculaire).

Ces résultats discordants s’expliquent-ils seulement par des différences dans les populations étudiées, la durée ou le dessin des essais ? Ou traduisent-ils de vraies dissemblances entre les molécules ? Autrement dit, s’agit-il ou non d’un effet-classe des GLP-1 RA ? Une métaanalyse des sept études de sécurité cardiovasculaire citées plus haut (au total plus de 56 000 patients diabétiques de type 2) plaide pour l’existence d’un effet classe favorable des GLP-1 RA sur le risque cardiovasculaire des patients diabétiques de type 2 sur le « MACE 3 points » (-12 % ; HR 0,88, IC95% : 0,82-0,94, p < 0,0001 ; soit 75 sujets à traiter pendant 3,2 ans pour éviter un événement). Ces bénéfices sur le « MACE 3 points » sont retrouvés à l’identique quels que soient la durée de l’étude, l’âge, l’IMC, le niveau d’HbA1c, le débit de filtration glomérulaire ou le statut cardiovasculaire à l’inclusion (prévention primaire ou secondaire). Cependant, comme le précisent les auteurs, le nombre limité d’événements et le manque de puissance statistique empêchent de pouvoir être affirmatif sur l’existence d’un bénéfice cardiovasculaire des GLP-1 RA chez les patients en prévention primaire – issus majoritairement de l’étude REWIND. Il existait par contre une certaine hétérogénéité des résultats, toutefois non significative, en fonction de la structure de la molécule testée et de son homologie avec le GLP-1 humain : cette tendance n’est pas étonnante compte tenu de l’absence de bénéfice retrouvé dans deux études menées avec des dérivés de l’exendine-4, ELIXA avec le lixisénatide (GLP-1 RA d’action brève, testé dans le contexte particulier du post-syndrome coronaire aigu) et EXSCEL avec l’exénatide retard dans des conditions expérimentales défavorables (nombreux arrêts de traitement, utilisation non négligeable des iSGLT2 dans le groupe contrôle).

D’autres bénéfices des GLP-1 RA sont retrouvés dans cette métaanalyse : mortalité totale -12 % (HR 0,88 ; IC95% : 0,83-0,95, p = 0,001) ; mortalité cardiovasculaire -12 % (HR 0,88 ; IC95% : 0,81-0,96, p = 0,003) ; AVC -16 % (HR 0,84 ; IC95% : 0,76-0,93, p < 0,0001) ; IDM -9 % (HR 0,91 ; IC95% : 0,84-1,00, p = 0,043) ; critère composite rénal incluant macroalbuminurie, déclin significatif du débit de filtration glomérulaire, insuffisance rénale terminale ou décès d’origine rénale -17 % (HR 0,83 ; IC95% : 0,78-0,89, p < 0,0001) ; hospitalisations pour insuffisance cardiaque -9 % (HR 0,91 ; IC95% : 0,83-0,99, p = 0,028). Ce dernier point n’était jamais ressorti de façon significative dans aucune de ces études qui, rappelons-le, excluaient les patients présentant une insuffisance cardiaque NYHA 3 ou 4. Aucun signal de sécurité sur les pancréatites aiguës, les cancers du pancréas, les cancers de la thyroïde, les hypoglycémies sévères ou la rétinopathie (cette dernière donnée n’étant cependant pas recueillie dans touts les études) n’est retrouvé dans cette métaanalyse.

Les résultats de cette métaanalyse rigoureuse sont donc en faveur d’un effet-classe des GLP-1 RA sur le pronostic cardiovasculaire des patients diabétiques de type 2 à haut ou très haut risque cardiovasculaire. Elle indique qu’il faut traiter respectivement 75, 108 et 312 patients par GLP-1 RA pendant 3,2 ans pour éviter un événement cardiovasculaire majeur (« MACE 3 points »), un décès et une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Ces chiffres sont à mettre en perspective avec ceux de la métaanalyse des études de sécurité cardiovasculaire menées avec les iSGLT2 (Zelniker TA et al. Lancet 2019 ; 393 : 31-9) : il faut traiter respectivement 97, 101 et 101 patients par iSGLT2 pendant 3,3 ans pour éviter un événement cardiovasculaire majeur (« MACE 3 points »), un décès et une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (uniquement des sujets en prévention secondaire pour un bénéfice sur le « MACE 3 points »).

stethoscope on the cardiogram

Si l’effet-classe se dessine, l’affirmation d’un bénéfice des GLP-1 RA chez les patients en prévention primaire mais à haut ou très haut risque cardiovasculaire, « tiré » par les résultats favorables de REWIND avec le dulaglutide, ne peut pas être étendue avec certitude aux autres molécules. De plus, les raisons de certaines discordances dans les résultats des études ne sont pas à ce jour élucidées : en particulier, il est difficile d’expliquer pourquoi un bénéfice sur la mortalité totale et cardiovasculaire n’est retrouvé que dans LEADER, tandis qu’un bénéfice sur les AVC n’est retrouvé que dans SUSTAIN-6 et REWIND, ou qu’un bénéfice sur les IDM n’est retrouvé que dans HARMONY-OUTCOMES.

Références:

Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Aug 14. Rechercher l’abstract

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