Actu.médicalesDiabétologie

Bithérapie précoce dans le diabète de type 2

La stratégie de prise en charge initiale d’un diabète de type 2 est parfaitement huilée : modifications du mode de vie, puis metformine, puis bithérapie « individualisée » incluant la metformine. De nombreuses recommandations internationales stipulent malgré tout qu’une bithérapie peut être envisagée d’emblée, en cas de déséquilibre initial important (HbA1c > 9 % selon la prise de position de la SFD en 2017, HbA1c > 1,5 % au-dessus de la cible selon le consensus ADA-EASD de 2018). Pour autant, il n’existe que peu d’études pour valider cette préconisation, et il n’y a aucune donnée chez les patients nouvellement diagnostiqués mais ne présentant pas de déséquilibre majeur. L’essai randomisé VERIFY, réalisé dans 254 centres à travers 34 pays, vient combler ce manque, de façon à vrai dire plutôt inattendue.

L’objectif principal de cette étude, conduite en double aveugle, était de comparer la « durabilité » d’une stratégie associant d’emblée vildagliptine et metformine à une stratégie plus classique de traitement séquentiel « step by step » (metformine d’emblée, puis ajout de la vildagliptine en cas d’échec) chez des patients présentant un DT2 diagnostiqué depuis moins de 2 ans, non traité (ou uniquement par metformine depuis moins de 4 mois), et avec une HbA1c entre 6,5 et 7,5 %. Au cours d’une première période, les patients recevaient de la metformine (à dose stable, selon la tolérance 1 000, 1 500 ou 2 000 mg/j) en association à 2 x 50 mg/j de vildagliptine ou à un placebo ; les sujets du groupe metformine + placebo gardant une HbA1c > 7 % lors de deux visites consécutives espacées de 3 mois recevaient alors de la vildagliptine en remplacement du placebo, et entraient alors dans une deuxième période de l’étude au cours de laquelle tous les patients étaient en bithérapie active. Le critère primaire de jugement était le temps passé depuis la randomisation avant l’échec du traitement initial, défini par une HbA1c > 7% lors de deux visites consécutives espacées de 3 mois. L’étude a inclus 2 001 patients (âge moyen 54 ans, ancienneté du diabète 3,3 ans, IMC 31,1 kg/m2, HbA1c 6,7 %) et près de 80 % d’entre eux ont fini l’étude. Au terme d’un suivi médian de 5 ans, l’incidence de l’échec du traitement initial était de 43,6 % dans le groupe vildaglitpine + metformine contre 62,1 % dans le groupe metformine seule (HR 0,51 [IC95% : 0,45-0,58] ; p < 0,0001), avec un délai médian avant échec estimé à 61,9 mois contre 36,1 mois.

Un critère de jugement secondaire de l’étude était le temps nécessaire avant l’intensification de la bithérapie vildagliptine + metformine par une insulinothérapie basale, dont l’indication était laissée à la discrétion des investigateurs. Là encore, le temps passé avant échec de la bithérapie active était plus important dans le groupe traité d’emblée par l’association que dans celui traité de façon séquentielle (HR 0,74 [IC95% : 0,63-0,86] ; p < 0,0001). Aucun signal particulier n’a été mis en lumière en matière de tolérance. De façon intéressante, une analyse exploratoire montre une réduction de l’incidence des complications macrovasculaires dans le groupe ayant reçu d’emblée l’association en comparaison au groupe traité de façon séquentielle (30 événements chez 998 patients vs 44 chez 1 001 patients), avec un délai de survenue du premier événement tendant à être retardé.

Au final, cet essai randomisé d’envergure, au dessin très malin, démontre une meilleure durabilité du contrôle glycémique avec une bithérapie précoce associant de la metformine et un iDPP4 (en l’occurence la vildagliptine), aux modes d’action complémentaires, plutôt qu’avec une stratégie séquentielle classique. On peut imaginer qu’une diminution plus marquée et plus prolongée de la glucotoxicité a permis de ralentir le déclin de la fonction bêtacellulaire, et des données relatives à l’évolution de l’insulinosécrétion au fil de l’étude seront disponibles prochainement.

Si elle a évidemment un coût et que, de fait, son efficience mérite d’être évaluée, cette stratégie permet de réduire le risque d’inertie clinique et d’obtenir un contrôle glycémique optimal précoce et prolongé dont on peut imaginer les bénéfices à long terme sur le risque de complications. Ces résultats ouvrent la voie à la réalisation d’études visant à évaluer d’autres bithérapies précoces associant de la metformine et un traitement ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire ou rénal, (inhibiteur de SGLT2 ou agoniste des récepteurs du GLP-1), à l’heure où les cardiologues veulent faire vaciller le trône de la metformine en conseillant de choisir une molécule de l’une de ces deux classes comme premier traitement médicamenteux chez les patients DT2 à haut ou très haut risque cardiovasculaire(1).

Références:

Cosentino F et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2019, published ahead of print https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486)

[adning id="56586"]
Bouton retour en haut de la page
X