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CAROLINA: tu piques mon cœur !

La balance bénéfice/risque avec les sulfamides est très discutée. Côté bénéfices, on note l’effet sur l’HbA1c, la longue expérience clinique et le faible coût. Côté risques, le fort risque hypoglycémique, la prise de poids et la discussion autour d’un effet cardiovasculaire défavorable pèsent lourd dans la balance. Le débat sur le risque cardiovasculaire lié à leur utilisation est ancien : en 1969, l’étude de l’UGDP a mis en évidence une augmentation de la mortalité cardiovasculaire avec cette classe thérapeutique. La plupart des autres études randomisées n’ont cependant pas confirmé ces résultats, qu’il s’agisse de l’étude de l’UKPDS, de l’étude ADOPT/AVANCE/ACCORD ou plus récemment TOSCA-IT, mais ces études n’avaient pour la plupart pas assez de puissance pour démontrer cet effet. La controverse est toutefois maintenue par de nombreuses études observationnelles retrouvant quasiment à chaque fois un risque cardiovasculaire augmenté associé à cette classe thérapeutique.

L’étude CARMELINA, étude randomisée, a récemment démontré la non-infériorité de la linagliptine vs placebo sur le MACE en 3 ou 4 points.

 

Cette étude CAROLINA est originale par son design, étant donné la randomisation vs un comparateur actif et non un placebo : linagliptine 5 mg vs glimépiride 1 à 4 mg, étude de non infériorité puis test sur la supériorité. Le critère de jugement principal était le MACE en 3 points, les critères de jugement secondaire comprenaient le MACE en 4 points (avec en plus l’hospitalisation pour angor instable), les critères métaboliques dont la survenue d’hypoglycémies et la variation de poids.

Les sujets inclus étaient à haut risque cardiovasculaire, à savoir antécédent CV ou âge > 70 ans ou 2 facteurs de risque cardiovasculaire associés. Trois mille vingt-trois sujets ont été inclus dans le bras linagliptine vs 3 010 dans le bras glimépiride, l’âge moyen était de 64 ans, avec une HbA1c à 7,2 % ; 42 % des sujets étaient en prévention CV secondaire. La médiane de suivi a été de 6,3 ans.

Pendant les 16 premières semaines, une titration de la posologie du glimépiride a été réalisée à partir des résultats des contrôles de glycémie capillaire. À 352 semaines, 66 % des sujets utilisaient 4 mg de glimépiride, et la dose moyenne utilisée dans l’étude était de 3 mg.

Pas de différence sur le MACE

Les résultats montrent : une absence de différence sur le MACE en 3 points, y compris dans l’analyse de sous-groupe pré-spécifiée (en fonction antécédent cardiovasculaire, âge, niveau HbA1c, niveau de clairance) ; une absence de différence sur le MACE en 4 points ; une absence de différence sur chaque critère cardiovasculaire pris isolément, y compris pour la mortalité cardiovasculaire. En ce qui concerne les effets métaboliques, l’HbA1c varie de façon quasiment identique avec une baisse rapide suivie d’une remontée, témoignant de l’absence de durabilité des 2 traitements, la perte de poids a été supérieure dans le bras linagliptine avec une différence entre les 2 groupes de 1,5 kg. Le bénéfice en termes de réduction des hypoglycémies est majeur sous linagliptine, avec une réduction significative de la survenue de toute hypoglycémie de 77 % (11 vs 38 %), une réduction significative de la survenue des hypoglycémies sévères de 85 %, une réduction significative du taux d’hospitalisations pour hypo- de 93 %. Cet effet est observé quel que soit l’antécédent cardiovasculaire des sujets. À noter que la survenue d’hypoglycémies et d’hypoglycémies sévères est précoce dans le temps et ne se limite pas aux sujets traités par forte dose de glimépiride.

Conclusion

Au total, on n’est peut-être un peu rassuré sur l’effet cardiovasculaire des sulfamides, mais toujours très préoccupé par le risque hypoglycémique.

A. Sultan
D’après la communication de J. Rosenstock

 

Attention : ceci est un compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. 

Ce compte-rendu a été réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette couverture de congrès.

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