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De bonnes raisons d’associer la metformine à l’insuline dans le diabète de type 2

Dans le diabète de type 2 (DT2), l’insulinothérapie s’impose comme une évidence lorsque les objectifs glycémiques ne sont pas atteints par d’autres moyens, bien qu’une relation positive entre la dose d’insuline et la mortalité ait été rapportée.
Les recommandations internationales préconisent d’ailleurs de poursuivre le traitement par metformine pour réduire la dose d’insuline. Pourtant, cette pratique n’était pas d’usage en Grande-Bretagne où 58% des sujets DT2 devenus insulino-requérants étaient encore traités en monothérapie insulinique en 2000.

Cette opportunité a été saisie par Holden et coll. pour vérifier l’impact de la metformine sur la mortalité totale et l’incidence des évènements cardio-vasculaires majeurs (ECM) et du cancer. Ils ont ainsi comparé 6484 DT2 traités en monothérapie insulinique à 5536 DT2 recevant une association metformine-insuline depuis 2000 avec un suivi moyen de 3,5 ans.1902808-inline
Cette étude rétrospective menée à partir d’une base de données concernant 7% de la population britannique s’est fondée sur une analyse multifactorielle selon le modèle de COX et a comporté un appariement entre 2757 sujets. Dans cette population, le taux de survenue des évènements pour 1000 patients/année était de 41,5 pour la mortalité toutes causes, de 21,9 pour les ECM et de 21,6 pour le cancer.
La comparaison des patients traités par metformine + insuline et de ceux traités par insuline seule révèle un risque relatif de 0,60 (IC95% 0,52-0,68) pour la mortalité, de 0,75 (IC95% 0,62-0,91) pour les ECM, et non significatif (RR 0,96 ; IC95% 0,80-1,15) pour le cancer. En utilisant une technique d’appariement basée sur des coefficients de propension, le bénéfice de la metformine est également retrouvé pour la mortalité globale et les ECM.
L’analyse par sous-groupe révèle que les patients nécessitant de fortes doses d’insuline ont une mortalité globale et une incidence du cancer majorées par rapport aux patients traités par des doses faibles mais que l’adjonction de metformine permet de « gommer » les effets délétères d’une dose élevée d’insuline (Figure 1).

Au total, l’adjonction de metformine à l’insuline dans le DT2 est associée à une diminution de la mortalité et de l’incidence des ECM mais n’a pas d’effet protecteur sur la survenue du cancer. Bien qu’il s’agisse d’une étude rétrospective et qu’il existe des biais conséquents, notamment pour l’estimation de la dose d’insuline, il semble que l’effet bénéfique de la metformine soit réel. Sans exclure un effet intrinsèque de la metformine, il pourrait être médié par une diminution des besoins insuliniques.
En revanche, l’effet sur l’incidence du cancer suggéré par des travaux in vitro ou des études descriptives n’a pas été retrouvé ici. Quoiqu’il en soit, le maintien (ou l’adjonction) de metformine à l’insulinothérapie apparait bel et bien bénéfique dans le DT2.

Figure 1 : Risque relatif pour la mortalité (a), les évènements cardiovasculaires majeurs (b) et le cancer (c)
selon que l’insuline ait été administrée en association avec la metformine (2 colonnes de gauche) ou en monothérapie, et en fonction de la dose d’insuline.
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