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Douleur chronique : une nouvelle voie de traitement

Dans certains cas, la douleur chronique peut être due à des récepteurs qui se cachent à l’intérieur des cellules nerveuses tout en restant actifs. Cette découverte peut conduire au développement d’une nouvelle classe de médicaments ciblant ces récepteurs endosomiques.

Une étude chez le rongeur montre que des douleurs chroniques peuvent survenir lorsque les récepteurs de la douleur migrent de la surface de la cellule nerveuse vers les vacuoles intérieures de la cellule, hors de la portée des médicaments actuels contre la douleur. Elle révèle le rôle essentiel de la signalisation endosomale du NK1R dans la pathophysiologie complexe de la douleur chronique et démontre l’efficacité de l’utilisation d’antagonistes endosomiquement ciblés.

Cette découverte peut conduire au développement d’une nouvelle classe de médicaments conjugués à un liposome pour traiter la douleur chronique et moins susceptible de générer des effets secondaires. L’étude est publiée en ligne dans la revue Science Translational Medicine.

Un ciblage endosomal des médicaments

Typiquement considérés comme des capteurs de surface cellulaire de signaux extracellulaires, les récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) contrôlent de nombreux processus pathophysiologiques et sont la cible de 30% de médicaments thérapeutiques. Les récepteurs activés se redistribuent secondairement dans endosomes, mais les chercheurs ne savaient pas si ces récepteurs endosomaux étaient capables de générer des signaux persistants.

Dans une expérience chez les rongeur, il est démontré que le récepteur de la neurokinine 1 (NK1R), qui appartient à cette classe de récepteurs, peut continuer à induire une excitation prolongée des neurones de la colonne vertébrale et une transmission de la douleur alors qu’il est à l’intérieur de l’endosome. Par ailleurs, un antagonisme spécifique du NK1R dirigé dans les endosomes, en le couplant avec des conjugués lipophiles (cholestanol) pour favoriser le ciblage endosomal, procure un soulagement de la douleur plus efficace et durable que les antagonistes conventionnels.

En pratique

Environ 20 % des personnes peuvent avoir une douleur chronique à un moment donné de leur vie. Les traitements actuellement disponibles pour la douleur chronique comprennent les opioïdes, les psychotropes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les opioïdes et les AINS ne fonctionnent pas chez tous les malades et ont des effets secondaires, en particulier lorsqu’ils sont utilisés sur une longue période. Jusqu’ici, les tentatives pour développer des analgésiques plus efficaces dans les douleurs chroniques ont été bloquées par la compréhension limitée des mécanismes qui permettent aux nerfs de détecter et de transmettre les signaux de la douleur.

Certains médicaments contre la douleur fonctionnent en ciblant les récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) sur la surface de la cellule. Les GPCR sont impliqués dans presque tous les processus biologiques, y compris la capacité du cerveau à détecter et transmettre les signaux de la douleur. L’activation des récepteurs opioïdes, un type de GPCR, bloque la douleur. Un autre type de récepteur, le récepteur de la neurokinine 1 (NK1R), provoque une douleur et une inflammation lorsqu’il est activé. Cependant, la plupart des essais cliniques de composés ciblant NK1R ont échoué.

Dans le travail présenté ici, le NK1R, lorsqu’il est stimulé par la douleur, se déplace rapidement de la surface de la cellule vers des compartiments intracellulaires dans les cellules nerveuses, les endosomes, qui les rendent inaccessibles aux médicaments actuels. Une fois à l’intérieur du réseau endosomique, NK1R continue cependant à fonctionner pendant une période prolongée, provoquant des douleurs et une inflammation.

À partir de ces expériences, il est démontré que la conception d’inhibiteurs de NK1R capables d’atteindre le réseau endosomal au sein des cellules nerveuses (en couplant un médicament traditionnel à un composé lipophile) pourraient fournir un soulagement de la douleur beaucoup plus efficace et durable que les analgésiques actuellement disponibles. Plus d’un tiers de tous les médicaments actuellement disponibles agissent sur les GPCR d’une certaine manière. Les chercheurs pensent que la modification de nombreux médicaments existants, comme ils l’ont fait avec les inhibiteurs de NK1R, peut améliorer la prise en charge de la douleur chronique.

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