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Effets indésirables des inhibiteurs de la DPP-4 : des incertitudes persistent

L’introduction d’une nouvelle classe thérapeutique suscite souvent autant de questions qu’elle prétend en résoudre. La première qui vient à l’esprit d’un prescripteur responsable concerne la balance « efficacité/risque » par rapport aux classes existantes… sans parler du coût.

Dans le paysage médicamenteux actuel du diabète de type 2 (DT2), les inhibiteurs de la DPP-4 (i-DPP4) se situent en 2ème ou 3ème ligne avec d’autres agents hypoglycémiants en association avec les modifications du mode de vie (diététique, activité physique) et la metformine.
Leur mode d’action séduisant – stimulation de la sécrétion d’insuline et inhibition de la sécrétion de glucagon sans induire d’hypoglycémie – ne dispense pas les i-DPP4 d’être soumis au banc d’essai qui, au-delà de la diminution de l’HbA1c, évalue l’impact sur les complications.
Or, à ce jour aucun essai randomisé contrôlé contre placebo n’a pu mettre en évidence de diminution des complications micro- ou macro-vasculaires du DT2 imputable aux i-DPP4. Par ailleurs la controverse demeure quant à un éventuel sur-risque d’insuffisance cardiaque ou de pancréatite aiguë.

Une méta-analyse incluant 36 essais randomisés en double aveugle d’une durée n’ayant pas dépassé 3 ans (dont les méga essais SAVOR-TIMI, EXAMINE et TECOS) comparant des i-DPP4 (Vildagliptine, Saxagliptine, Sitagliptine, Linagliptine, Alogliptine, Dutogliptine, Gémigliptine, Camégliptine et Ténéligliptine) regroupant 54664 sujets, a tenté de répondre clairement à ces questions en prenant pour critères de jugement la mortalité totale et cardiovasculaire, les événements micro- et macro-vasculaires et la survenue d’effets indésirables tels que le cancer du pancréas, les pancréatites et les hypoglycémies sévères.
Il n’y a pas de différence significative pour la mortalité toutes causes ou cardio-vasculaire globale, pour l’incidence de l’infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux, de l’insuffisance rénale, du cancer du pancréas ou des hypoglycémies sévères.
En revanche les i-DPP4 sont associés à une augmentation significative du risque d’insuffisance cardiaque (RR = 1,13 ; IC95% 1,01–1,26) et de pancréatite aiguë (RR = 1,57 ; IC95% 1,03–2,39). Il n’a pas pu être mis en évidence d’effet sur les complications spécifiques du diabète du fait de la durée insuffisante des essais.

Globalement ces résultats apparaissent rassurants mais il n’en reste pas moins nécessaire de prendre en compte les signes d’alerte concernant l’insuffisance cardiaque et la pancréatite aiguë en poursuivant des études de plus longue durée, en maintenant une vigilance clinique orientée vers ces deux organes et en s’abstenant de prescrire les i-DPP4 chez les sujets à risque pour autant qu’on puisse cerner ce type de risque.
Bien qu’il s’agisse probablement d’un effet de classe, il convient de relever que la sitagliptine et l’alogliptine ne sont pas associées à une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque et qu’un tel risque a également été observé sous sulfonylurée et insuline dans une autre méta-analyse (Udell JA, Lancet Diab Endocrinol 2015 385 2067-2076) où il semblait pouvoir s’expliquer par un gain de poids (ce qui n’est pas le cas avec les i-DPP4). Le débat n’est donc pas clos.
En l’état et en dépit d’avantages non négligeables (pas de gain de poids et pas d’hypoglycémies graves) les i-DPP4 ne présentent pas une balance bénéfice/risque emportant totalement la conviction en raison de l’absence de données sur la prévention des complications du DT2 et de l’incertitude persistante quant au risque plus ou moins spécifique d’insuffisance cardiaque et de pancréatite.

Article commenté :
Efficacy and safety of DPP-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes: Meta-analysis of placebo-controlled randomized clinical trials
Rehmana MB, Tudrejb BV, Soustreb J et al.
Diabetes Metab. 2017 ; 43(1):48-58.

**Retrouvez l’abstract en ligne

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