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Finalement la cétose peut être bénéfique ?

Nous avons appris de tout temps à nous méfier des corps cétoniques, notamment chez les patients diabétiques de type 1 surtout en cas de grossesse ou chez les malades sous pompe. Fort heureusement, certains appareils d’auto-surveillance permettent aujourd’hui d’évaluer aisément la cétonémie et de prendre ainsi des mesures de correction.
Aujourd’hui émerge l’hypothèse d’un rôle favorable de ces corps cétoniques dans certaines situations.

Les résultats d’EMPA-REG OUTCOME montrant que l’empagliflozine permettait de réduire la mortalité cardiovasculaire de 38% et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 35% chez les diabétiques de type 2 en prévention secondaire ont fait couler beaucoup d’encre et de salive.
Pour expliquer ces brillants résultats, l’effet diurétique de ce médicament est la piste qui est le plus souvent mise en avant, compte tenu de l’apparition très rapide des bénéfices et des résultats très positifs sur l’insuffisance cardiaque. En effet, la baisse modeste de l’HbA1c, du poids, de la pression artérielle ou de l’uricémie ne semble pas suffisante pour obtenir de tels effets.

Lors de la réunion de l’ADA à la Nouvelle-Orléans en juin dernier, de nouvelles hypothèses mécanistiques ont été avancées, reprises depuis dans plusieurs publications.
Sous inhibiteurs des SGLT2, et notamment sous empagliflozine, une cétonémie modérée est observée. D’ailleurs, quelques cas d’acidocétose sous inhibiteurs des SGLT2 ont été notés chez des patients diabétiques de type 1 ou plus rarement chez des diabétiques de type 2 avec une forte insulinopénie.keto-sair-cetose-7La glycosurie induite pharmacologiquement par les agents de cette classe provoque des réponses adaptatives dans l’homéostasie du glucose et une modification des sécrétions hormonales. En effet, les inhibiteurs des SGLT2 entraînent une diminution de la glycémie et de l’insulinémie ainsi qu’une élévation du glucagon.
Il en résulte une stimulation de la production endogène du glucose, une diminution de son utilisation tissulaire, une majoration de la lipolyse et une élévation de la cétogenèse.

Parmi les corps cétoniques, le β-hydroxybutyrate est facilement assimilé et oxydé notamment par le cœur, et cela de préférence aux acides gras. L’apport de ce substrat énergétique, dont la concentration sanguine est multipliée par 2 à 3 sous inhibiteurs des SGLT2, améliore les possibilités métaboliques et la consommation d’oxygène au niveau mitochondrial, et pourrait se comporter, selon l’expression d’Ele Ferrannini, comme un « super-fuel ».
Ce mécanisme permettrait de renforcer les capacités métaboliques du myocarde et rendrait compte de la diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ainsi que de la réduction de mortalité cardiovasculaire chez les patients traités par empagliflozine. Il expliquerait aussi une partie de l’effet néphroprotecteur de l’empagliflozine rapporté plus récemment.

L’hémoconcentration liée à l’effet diurétique permettrait également une meilleure libération de l’oxygène au profit des tissus. Il convient de souligner toutefois que cette hypovolémie et cette élévation de l’hématocrite ont été rendues responsables de la majoration non significative des AVC dans d’EMPA-REG OUTCOME avec l’empagliflozine et des amputations dans CANVAS avec la canagliflozine.

Cette hypothèse de l’effet bénéfique des corps cétoniques ouvre de nouvelles voies de recherche sur la pathogénie et le traitement des maladies du cœur, que les patients soient diabétiques ou non. Quels qu’en soient les mécanismes précis, les effets spectaculaires observés dans EMPA-REG OUTCOME avec l’empaglifozine, ne peuvent que faire regretter le retard pris par la France dans la commercialisation de ce médicament si prometteur.

Article commenté :
CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A
Ferrannini E, Mark M, Mayoux E
Diabetes Care 2016 ; 39: 1108-14.

**Retrouvez l’abstract en ligne

Shift to Fatty Substrate Utilization in Response to Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Subjects Without Diabetes and Patients With Type 2 Diabetes.
Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S et al.
Diabetes 2016 ; 65:1190-5.
**Retrouvez l’abstract en ligne

Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis.
Mudaliar S, Alloju S, Henry RR
Diabetes Care 2016 ;39 :1115-22
**Retrouvez l’abstract en ligne

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