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Insuline orale en étude de phase 2 !!

Depuis la découverte de l’insuline depuis près d’un siècle, les chercheurs aspirent à développer une insuline orale. Elle aurait différents avantages : commodité pour les patients, une absorption via la veine porte qui mimerait mieux la sécrétion insulinique pancréatique, une diminution de la prise de poids et du risque d’hypoglycémie via la moindre hyperinsulinémie périphérique.

Cependant, malgré ces avantages et de nombreux efforts, aucune insuline orale n’est actuellement disponible. En effet, différents facteurs en compliquent l’absorption : dégradation par des protéases, des caractéristiques hydrophiles compliquant le passage de l’épithélium…
L’insuline orale 338 (I338) est un analogue basal de l’insuline de longue durée d’action coformulée avec un amplificateur d’absorption, le caprate de sodium. En comparaison de l’insuline humaine, la I338 a été modifiée avec des substitutions d’acides aminés pour la rendre moins sensible aux dégradations protéolytiques dans le tractus gastro-intestinal.

Une étude, pour la première fois, compare l’efficacité et la sécurité de l’insuline I338 et l’insuline Glargine (IGlar) en sous-cutané chez des patients diabétiques de type 2.

Il s’agit d’une étude de phase 2, qui a duré 8 semaines en double aveugle, double placebo, contrôle actif dans 2 centres en Allemagne.

Des patients, diabétiques de type 2 et naïfs d’insuline, insuffisamment contrôlés sous monothérapie metformine ou des antidiabétiques oraux combinés (HbA1C 7-10% ; IMC : 25-40 kg/m2), étaient randomisés pour recevoir soit de l’I338 et un placebo sous-cutané (groupe I338) soit de la IGlar et un placebo oral (groupe IGlar).
La dose d’insuline était titrée de façon hebdomadaire avec un objectif de glycémie à jeun entre 0.8g/l et 1.26g/l. Les doses recommandées initiales étaient de 2700 nmol de I338 et 10UI de IGlar, les doses maximales de 16200 nmol I338 et 60UI de IGlar. Le critère primaire d’analyse était la différence de glycémie à jeun à S8 pour tous les patients.

Entre juin et octobre 2015, 50 patients ont été randomisés, dans le groupe I338 (N=25) et dans le groupe IGlar (N=25). Au départ, la glycémie à jeun moyenne était de 9.7mmol/l dans le groupe I338 et de 9.1mmol/l dans le groupe IGlar.

A S8, la glycémie à jeun moyenne était de 7.1mmol/l dans le groupe I338 et de 6.8mmol/l dans le groupe IGlar sans différence significative entre les traitements (0.3mmol/l ; p=0.46).
A S8, la concentration moyenne des glycémies basée sur 10 points était similaire entre les 2 groupes. La modification estimée de l’HbA1c était de -0.75% dans le groupe I338 et -1.05% dans le groupe IGlar sans différence significative entre les groupes. Enfin, la fructosamine et la concentration à jeun de peptide C n’étaient également pas différentes.
Par ailleurs,  I338 et IGlar étaient bien tolérées par les patients. Des effets secondaires étaient reportés chez 15 patients du groupe I338 (60%) et 17 du groupe IGlar (68%). L’effet secondaire le plus fréquent était la diarrhée (3 dans chaque groupe soit 12%) et la nasopharyngite (5 dans le groupe I338 (20%) et 2 dans le groupe IGlar (8%)). Aucun effet secondaire sévère n’a été signalé.
L’incidence des hypoglycémies était faible dans les 2 groupes sans épisode sévère. Cependant, une plus grande variabilité intra patient était notée pour I338 et plus de patients sous I338 ont développé des anticorps (5 vs 0 dans le groupe I338 et IGlar respectivement).

 

A la fin du traitement, la dose de I338 était approximativement 58 fois supérieure à celle de IGlar.

En conclusion, la I338 semble pouvoir, en toute sécurité, améliorer le contrôle glycémique chez des patients diabétiques de type 2, naïfs d’insuline sans évidence de différence avec l’insuline glargine communément utilisée.
Cependant, des variabilités intra individuelles ont été notées rendant difficile son utilisation dans une population dont le stock bêtacellulaire est plus déficitaire. Il persiste également une crainte quant aux effets prolifératifs potentiels de l’insuline, dans la lumière intestinale, du fait d’une faible biodisponibilité de l’insuline orale.

Malheureusement, le développement de cette insuline orale a été interrompu car les doses utilisées étaient élevées et que, par conséquent, la production des quantités requises pour la commercialisation n’était pas viable. L’amélioration de la technologie est l’objet de recherche actuelle.
Mais, a-t-on actuellement réellement besoin d’insuline orale ? Cela permettrait-il de diminuer l’inertie à l’instauration de l’insuline ?
Car, plus que l’injection, le monitorage de la glycémie et le risque d’hypoglycémies sont les freins majeurs à la prescription qui, eux, persisteront avec l’insuline orale…

Article commenté :
Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial.
Halberg IB, Lyby K, Wassermann K et al.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan 21. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30372-3.

► Retrouvez l’abstract en ligne

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