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La trithérapie « insuline, analogue du GLP-1 et inhibiteur du SGLT2 » sur la sellette dans le diabète de type 1

Dans le diabète de type 1 (DT1), l’insuline est nécessaire mais s’avère assez souvent insuffisante pour atteindre les objectifs du contrôle glycémique (HbA1c < 7%) sans risque accru d’hypoglycémie en dépit d’un accompagnement hygiéno-diététique correct.

D’où la recherche de traitements complémentaires n’agissant pas en stimulant les cellules β. Associés à l’insuline, les agonistes des récepteurs du GLP-1, qui ont l’avantage de réduire l’appétit et d’inhiber la sécrétion de glucagon, améliorent le contrôle glycémique sans majorer le risque d’hypoglycémie.
Les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose (i-SGLT2) améliorent également l’équilibre glycémique dans le DT1 au prix d’un risque accru d’acido-cétose indirectement du fait de l’hyperglucagonémie associée à l’utilisation des i-SGLT2.
En théorie l’association d’un analogue du GLP-1 et d’un inhibiteur de SGLT-2 pourrait parfaire l’équilibre glycémique par des mécanismes complémentaires tout en neutralisant l’hyperglucagonémie. dscf0239_dxo_72_800pxl-800x300C’est sur la base de cette hypothèse que des patients DT1 traités depuis au moins 6 mois par une association insuline-liraglutide (LIRA) mais encore insuffisamment équilibrés (HbA1c moyenne 7,8%) ont reçu soit 10 mg de dapaglifozine (DAPA)(n=20) soit un placebo (n=10).
Après 12 semaines le contrôle glycémique évalué par un monitoring continu s’est amélioré et l’HbA1c a diminué de 0,66% (p<0,01) sous trithérapie alors qu’elle est restée stable sous placebo. Sous trithérapie, le poids a diminué de 1,9 ± 0,5 kg (p < 0,05) mais les doses moyennes d’insuline sont restées inchangées (0,6 U/kg) quoi que les bolus de « rattrapage » tendaient à être moins importants dans le groupe LIRA-DAPA (5,2 vs 3,0 U/j).
Des augmentations significatives de la glucagonémie (+35%), de l’activité de la lipase hormono-sensible (+29%) et des AGL (+74%) ainsi que des marqueurs de la cétogenèse –  acéto-acétate (+ 67%), β-OHbutyrate (+ 254%) et corps cétoniques urinaires – ont été observés dans le groupe LIRA-DAPA. Deux cas d’acido-cétose diabétique sont survenus dans ce groupe.

En conclusion, la trithérapie améliore significativement le contrôle glycémique dans le DT1 sans surcroit d’hypoglycémie mais au prix d’une cétogenèse pouvant être responsable d’une authentique acido-cétose.
Cet effet indésirable s’expliquerait par une stimulation de la sécrétion de glucagon par la DAPA qui surpasse l’effet inhibiteur du LIRA et déclenche une lipolyse par activation de la lipase hormono-dépendante avec libération d’acides gras libres qui sont les substrats de la cétogenèse par l’intermédiaire de l’acéto-acétate.
Le risque d’acido-cétose imputable à la DAPA est favorisé par une affection aigue intercurrente, un apport insuffisant en glucides ou en insuline. Pour efficace qu’elle soit, cette trithérapie est donc à mettre entre des mains expertes.

Par le Pr Jean-Louis Schlienger (Strasbourg) [Déclaration de liens d’intérêts]
Article commenté :
Dapagliflozin as Additional Treatment to Liraglutide and Insulin in Patients With Type 1 Diabetes.
Kuhadiya ND, Ghanim H, Mehta A et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2016 ; 101(9):3506-15.

**Retrouvez l’abstract en ligne

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