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Le sémaglutide oral: 1er agoniste des récepteurs du GLP-1 par voie orale, mieux que la sitagliptine mais à quel prix ?

Depuis la mise sur le marché du premier agoniste des récepteurs du GLP-1 (l’exénatide) tous les produits de cette classe ont prouvé leur efficacité sur le contrôle glycémique des patients ayant un diabète de type 2. Toutefois, en raison de leur structure polypeptidique, les agonistes des récepteurs du GLP-1 n’ont jusqu’à ce jour pu être commercialisés que par voie injectable, même si des progrès substantiels ont été réalisés quant à leur mode d’administration : 1 fois par jour pour le liraglutide, 1 fois par semaine pour le dulaglutide et pour le sémaglutide injectable. Grâce à quelques modifications sur la structure chimique du produit, le laboratoire a obtenu une préparation de sémaglutide administrable par voie orale. Ainsi, la classe des médicaments agissant par la voie des incrétines, qui jusqu’à présent pouvait être définie par 2 catégories de préparations (les incrétinomimétiques ou agonistes des récepteurs du GLP-1 injectables et les incrétinomodulateurs ou inhibiteurs de la DPP-4 actifs par voie orale), vient de s’enrichir d’une nouvelle préparation : un incrétinomimétique (le sémaglutide oral) administré sous forme de comprimés.

Les avantages de la voie orale par rapport à la voie injectable sont évidents pour le patient, encore faudrait-il que cette nouvelle présentation orale d’un analogue du GLP-1 soit au moins aussi efficace que les inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines). Le travail publié par J. Rosenstock dans le JAMA (étude PIONEER 3) est destiné à répondre à cette question.
Dans cette étude ont été inclus 1 864 patients ayant un diabète de type 2 mal contrôlé avec un traitement par metformine associée ou non à des sulfonylurées. Les patients ont été randomisés en 4 groupes dans un rapport 1:1:1:1 défini de la manière suivante : sémaglutide 3 mg/j (n = 466) ; sémaglutide 7 mg/j (n = 466) ; sémaglutide 14 mg/j (n = 465) et sitagliptine 100 mg/j (n = 467). Il convient de noter d’emblée que les doses de sémaglutide utilisées par voie orale sont près de 50 à 100 fois supérieures à celles du sémaglutide injectable dont les doses de départ recommandées sont en général de 0,25 mg/semaine pour atteindre 1 mg/semaine en traitement d’entretien après une période de titration. Dans cette étude désignée sous le nom de PIONEER 3, les résultats ont été les suivants sur les 2 critères principaux que sont l’HbA1c et le poids.
Sur l’HbA1c, le sémaglutide aux doses quotidiennes de 7 mg et 14 mg a entraîné une baisse de l’HbA1c supérieure à celle obtenue avec la sitagliptine : différence -0,3 % pour le sémaglutide à la dose de 7 mg/j et -0,5 % à la dose de 14 mg/j (p < 0,001) (figure 1).
Sur le poids, le sémaglutide a entrainé un amaigrissement significatif (p < 0,001) : différence avec la sitaglitpine = -1,6 kg pour le sémaglutide à la dose de 7 mg/j et -2,5 kg à la dose de 14 mg/j (figure 2). En revanche, aucune différence n’a été notée ni pour l’HbA1c ni pour le poids lorsque le sémaglutide à la dose de 3 mg/j a été comparé à la sitagliptine (figures 1 et 2).

Figure 1. Effets comparés sur l’HbA1c du sémaglutide oral aux doses de 3, 7 et 14 mg/j et de la sitagliptine à la dose de 100 mg/j.

Figure 2. Effets comparés sur le poids corporel du sémaglutide oral aux doses de 3, 7 et 14 mg/j et de la sitagliptine à la dose de 100 mg/j.

Ces résultats encourageants montrent la supériorité du sémaglutide par voie orale sur la sitagliptine à condition que la dose soit suffisante : 7 ou 14 mg/j. Le seul point négatif est la présence de troubles gastro-intestinaux avec le sémaglutide alors que ces effets indésirables sont exceptionnels avec les inhibiteurs de la DPP-4. Bien que ces troubles soient restés mineurs ou modérés, certains patients furent amenés à arrêter le traitement. C’est dans le groupe sous sémaglutide à la dose de 14 mg/J que la proportion de patients ayant arrêté le traitement est la plus importante : 11,6 %.

Cette étude a suscité un commentaire de Irl Hirsch dans ce même numéro du JAMA(1). Cet auteur arrive à la conclusion que les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont promis à un bel avenir dans la mesure où ils ont montré leurs bénéfices cardiovasculaires dans certains essais contrôlés randomisés : LEADER pour le liraglutide et SUSTAIN-6 pour le sémaglutide. Toutefois, les préparations orales soulèvent la question de leur faisabilité quand on sait, par exemple, que toutes les tentatives de production d’insulines orales se sont soldées par des échecs depuis près de 40 ans. L’efficacité du sémaglutide en préparation orale est en soi une bonne nouvelle, mais son utilisation sera vraisemblablement discutée en fonction de son coût. Quand on constate qu’il faut une dose de sémaglutide 50 à 100 fois supérieure par voie orale par rapport à celle qui est nécessaire par voie injectable pour obtenir le même effet sur les désordres glycémiques, on se demande qui pourra accéder à ce type de traitement si le prix est soumis au même coefficient multiplicateur.

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