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Les inhibiteurs de PD-1 dans le cancer gastrique : des résultats positifs

Les patients avec un cancer gastrique avancé ont un pronostic péjoratif. Le taux de survie globale à 5 ans ne dépasse pas les 5%, et moins de 10-15% des patients sont en vie à 2 ans de leur diagnostic.
Chez les patients réfractaires à la chimiothérapie de première ligne, même si les antiangiogéniques ciblant le VEGFR2 (ramucirumab, apatinib) améliorent significativement la survie globale, aucune différence n’a été observée sur la survie à long terme.

KEYNOTE-012 est un essai de phase 1b qui évalue le pembrolizumab dans plusieurs cohortes de tumeurs avancées (estomac, urothélial, sein triple négatif, et tête et cou).
Cette publication dans le Lancet Oncology concerne la cohorte estomac avancé. L’expression de PD-L1 sur au moins 1% de cellules était nécessaire pour l’inclusion. Le pembrolizumab était administré à 10mg/kg toutes les 2 semaines, jusqu’à 24 mois en absence de progression ou toxicité non acceptable.
Les objectifs primaires étaient la toxicité, la tolérance, et le taux de réponse objective (une relecture indépendante centralisée) et confirmée par une nouvelle imagerie à ≥4 semaines d’intervalle.
Avec une stratification selon la géographie (Asie et hors Asie), 32 patients étaient nécessaires pour détecter une réponse objective de 31% avec une puissance de 80% et une erreur α de 0,1.

Trente-neuf patients ont été inclus (19 patients de la Corée du Sud, Japon et Taïwan, et 20 patients des Etat-Unis d’Amérique ou Israël) et analysés pour toxicité et tolérance. Trente-six patients avec au moins une lésion mesurable ont été analysés pour l’efficacité. La majorité des patients (56%) avait reçu 3 lignes ou plus de chimiothérapie à l’inclusion.
La tolérance globale était satisfaisante sans aucun arrêt pour toxicité. Tout de même, 1 toxicité de grade IV (pneumopathie immunologique) et 5 toxicités de grade III (asthénie chez 2 patients, une neuropathie sensitive, une hypothyroïdie, et une réaction pemphigoïde) ont été rapportées.
Considérant l’objectif primaire d’efficacité, 8 (22%) patients ont présenté une réponse partielle et aucun patient n’a présenté de réponse complète. Le taux de survie sans progression à 6 mois était de 26% (95%CI 13-41) et le taux de survie globale à 12 mois était de 42% (95%CI 25-59). Quatre des 8 répondeurs étaient toujours sous traitement et sans progression au moment de l’analyse.

Analyse centralisée
Asie de l’est (n=17) EUA et Israël (n=19)
Réponse objective (%, 95%CI) 4 (24%, 7-50) 4 (21%, 6-46)
Meilleure réponse
Réponse complète
Réponse partielle
Maladie stable
Progression
Non évaluable/Indéterminé
0
4 (24%)
3 (18%)
7 (41%)
3 (18%)
0
4 (21%)
2 (11%)
12 (63%)
1 (5%)
Temps jusqu’à réponse (semaines) 8 (7-8) 8 (8-12)
Durée de réponse (semaines) 40 (32-Non Atteint) NA (22-NA)
SSP moyenne (95% ; mois) 1,9 (1,8-5,7) 1,8 (1,6-5,8)
SG moyenne (95% ; mois) 11,4 (3,1–NA) NA (3,5-NA)

Cet essai montre une tolérance correcte de pembrolizumab chez les patients avec un cancer gastrique avancé. Le taux de réponse de 22% et la survie globale moyenne de 11,4 mois (5,7 – NA) observés avec une majorité de patients lourdement prétraités sont encourageants et doivent être confirmés par un essai prospectif randomisé.
Le rôle de la positivité de PD-L1 pour prédire l’efficacité des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans le cancer gastrique reste à valider.

Très récemment, le résultat de l’essai de phase III (ONO-4538-12) avec le nivolumab, un autre anti-PD1, a été communiqué à l’ASCO GI cette année. Les patients en échec après ≥ 2 lignes de chimiothérapie ont été inclus avec une randomisation 2:1 pour recevoir du nivolumab ou placebo. L’objectif principal était la survie globale.
Le résultat est positif avec une diminution de la mortalité de 37% (5,32 mois versus 4,14 mois ; HR 0,63, IC95% 0,50-0,78, p<0.0001). (1)
Actuellement, des essais en situation de première ligne sont en cours. L’association de pembrolizumab, cisplatine et 5-fluorouracile (ou capecitabine) a montré un profil de tolérance acceptable. (2)

Références :
(1) Kang Y-K, Satoh T, Ryu M-H, Chao Y, Kato K et al. Nivolumab (ONO-4538/BMS-936558) as salvage treatment after second or later-line chemotherapy for advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 2)
Retrouvez l’abstract en ligne
(2) Fuchs CS, Ohtsu A, Tabernero J, Van Cutsem E, Wang JD et al. Preliminary safety data from KEYNOTE-059: pembrolizumab plus 5-fluorouracil and cisplatin for first-line treatment of advanced gastric cancer. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4037)
Retrouvez l’abstract en ligne

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