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L’étude KEYNOTE-021 : vers l’association de l’immunothérapie à la chimiothérapie en première ligne des carcinomes bronchiques non à petites cellules

L’étude randomisée de phase III KEYNOTE-024 a montré la supériorité du pembrolizumab, inhibiteur de PD-1 sur la chimiothérapie dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 (seuil ≥50%) (Reck M, N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833). L’étape suivante est l’évaluation de la combinaison de la chimiothérapie au pembrolizumab.

C’est ce que propose la cohorte de phase IIb de l’étude KEYNOTE-021, qui a comparé l’intérêt de l’ajout du pembrolizumab à une chimiothérapie par carboplatine et pemetrexed dans les CBNPC non-épidermoïdes quel que soit le statut de PD-L1.
Le rationnel scientifique de l’association de l’immunothérapie à la chimiothérapie repose sur la synergie des deux types de molécules, la chimiothérapie pouvant induire l’expression tumorale de PD-L1.

L’étude multicentrique KEYNOTE-021 est une étude multicohorte de phase I/II, dont la première partie a permis d’identifier le doublet carboplatine-pemetrexed comme celui qui offre le meilleur index thérapeutique en association au pembrolizumab.
L’étude a randomisé 123 patients de performance status 0-1 atteints d’un CBNPC de stade IIIB ou IV non épidermoïde, sauvage pour EGFR et ALK, en 2 groupes selon 1 ratio 1 :1 avec une stratification sur l’expression de PD-L1 (<1% vs ≥ 1%).

Soixante patients ont reçu 4 cycles de l’association pembrolizumab (200 mg), carboplatine (AUC 5) et pemetrexed (500 mg/m2) toutes les 3 semaines suivis, d’un traitement de maintenance par pembrolizumab (jusqu’à un maximum de 24 mois) et pemetrexed jusqu’à progression ou intolérance. Le groupe contrôle a reçu la chimiothérapie par carboplatine-pemetrexed selon les mêmes modalités.
Le design statistique de l’étude permettait de conclure avec un risque de première espèce de 0,025 pour l’objectif principal, le taux de réponse objective (RO). La RO était définie par un comité indépendant en aveugle du groupe de traitement, selon les critères RECIST 1.1.
En cas de supériorité de l’association pembrolizumab-carboplatine-pemetrexed sur la chimiothérapie seule en termes de RO, l’étude était également conçue pour pouvoir conclure à l’éventuelle supériorité de l’association pembrolizumab-carboplatine-pemetrexed en termes de survie sans progression (SSP) avec le même risque de 0,025. Les autres objectifs secondaires restaient exploratoires.

Certaines caractéristiques des patients étaient déséquilibrées. Le groupe expérimental comportait moins de sujets caucasiens. Plus de non-fumeurs et d’adénocarcinomes ont été inclus dans le groupe chimiothérapie seule, ce qui pourrait avoir favorisé le groupe chimiothérapie seule.
L’objectif principal ainsi que l’objectif secondaire de SSP de l’étude ont été atteints. En effet, les taux de RO étaient de 33% dans le groupe pembrolizumab-chimiothérapie et 19% dans le groupe chimiothérapie seule (p=0,0016). La SSP médiane était respectivement de 13 et 8,9 mois (HR=0,53 ; IC 95 % : 0,31-0,91 ; p=0,010).
Les auteurs rapportent l’absence de différence de survie globale entre les deux groupes mais, outre que la puissance de l’étude ne permettait pas de conclusion en termes de survie globale, les résultats restaient très immatures (22% des patients décédés à la date de l’analyse).
L’amélioration de l’efficacité de l’association pembrolizumab-carboplatine-pemetrexed s’est faite au prix d’une majoration de la toxicité non létale. Un décès attribuable au traitement (sepsis) a été rapporté dans le groupe expérimental contre 2 dans le groupe chimiothérapie seule. Il s’agit plus d’une majoration de la toxicité en sévérité qu’en fréquence.
Des effets indésirables tous grades confondus ont été observés chez respectivement 93% et 90% des patients et des effets indésirables de grade ≥ 3 chez 39% et 26 %. Les effets indésirables plus fréquemment observés avec l’association pembrolizumab-carboplatine-pemetrexed étaient : la fatigue (rapportée respectivement dans 64% et 40% des cas), les nausées (58 vs 44%), les rashs (27% vs 15%) et l’alopécie (14% vs 3%).
Les arrêts de traitement pour toxicité survenaient à égale fréquence dans les 2 groupes. Les toxicités immunologiques étaient respectivement de 22% et 11%, consistant principalement en des dysthyroïdies (23% vs 7%) et les plus sévères étant des réactions à la perfusion (2% de grade 4 vs 0).
L’analyse de la toxicité doit prendre en compte le fait que les patients ont été traités plus longtemps dans le groupe pembrolizumab-carboplatine-pemetrexed que dans le groupe chimiothérapie seule (durée médiane de traitement de 8 vs 4,9 mois).
Les taux de réponse en fonction du statut PD-L sont fournis dans l’appendix. Ils suggèrent que l’adjonction du pembrolizumab à l’association carboplatine-pemetrexed pourrait bénéficier à tous les patients, quel que soit le niveau d’expression de PD-L1, mais que ce bénéfice est d’autant plus important que le PD-L1 est exprimé.
En effet, en cas de PD-L1 <1%, les taux de réponse étaient de 57% dans le groupe expérimental et 13% dans le groupe chimiothérapie seule. En cas de PD-L1 ≥ 1%, ils étaient respectivement de 54 et 38%, en cas de PD-L1 entre 1 et 49%, de 26 et 39% et en cas de PD-L1≥50% de 80 et 35%.

Ces résultats montrent que l’association d’un inhibiteur de checkpoint à la chimiothérapie a une place dans le traitement de première ligne des CBNPC. Ils doivent avant implémentation clinique de routine être confirmés en phase III et la place respective des associations, de l’immunothérapie et de la chimiothérapie seules définies, en fonction du type histologique et du statut PD-L1.

Article commenté :
Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.
Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H et al.
Lancet Oncol 2016 ; 17:1497-508.

**Retrouvez l’abstract en ligne

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