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Un futur nouveau dans l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 ?

Le glucagon stimule la néoglucogénèse et la glycogénolyse via le récepteur du glucagon en contrecarrant ainsi le rôle de l’insuline dans la régulation de l’homéostasie glucidique.
Chez les patients diabétiques, le système est dérégulé et la sécrétion de glucagon est élevée tant dans en situation de jeun qu’en post prandial. Les inhibiteurs des DPPIV et les agonistes du récepteur de GLP1 diminuent la sécrétion de glucagon en majorant l’effet de GLP1. Cependant, aucune classe médicamenteuse n’altère les effets glucidiques du glucagon car sa sécrétion n’est diminuée que de moins de 10%.

Dans les modèles animaux, l’inhibition du glucagon réduit la glycémie et augmente le taux de GLP1. Le KO murin du récepteur du glucagon ne développe pas d’hyperglycémie même en présence d’une insulinopénie sévère. Différents agents inhibiteurs ont déjà été testés dans plusieurs modèles animaux.
A l’heure actuelle, des antagonistes du récepteur du glucagon ont déjà été testés avec une efficacité glucidique mais avec de nombreux effets secondaires, augmentation du poids, du cholestérol LDL, de la pression artérielle…
Le RVT-1502 est une nouvelle molécule, disponible oralement et qui, in vitro, se lie avec une très haute affinité au récepteur du glucagon. Elle est structurellement distincte des molécules qui ont été précédemment développées.
Dans des études de phase 1, chez des sujets sains, le RVT-1502 semblait avoir un profil de sûreté favorable.
L’objectif est d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’un nouvel antagoniste oral du récepteur du glucagon, RVT-1502, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par de la metformine.

Au sein d’une étude de phase 2, en double aveugle, de façon randomisée et contrôlée vs placebo, des sujets diabétiques de type 2 étaient randomisés sous placebo ou RVT-1502. Le RVT-1502 était à la dose quotidienne de 5, 10 ou 15mg pendant 12 semaines.
Les patients étaient éligibles quand ils étaient sous monothérapie metformine avec une HbA1c entre 7 et 10.5%. La glycémie à jeun devait être inférieure à 2.60 g/l et l’IMC entre 25 et 40 kg/m2. Les patients étaient exclus s’ils avaient une insuffisance rénale, un événement cardio-vasculaire récent, une pression artérielle non contrôlée, des transaminases supérieures à 150% de la norme supérieure.
Le critère primaire d’analyse était la modification de l’HbA1c (au départ 12 semaines) aux différentes doses de traitement et vs placebo. Les critères secondaires incluaient la modification de la glycémie à jeun et la tolérance.

Cent soixante-six patients ont été randomisés. Initialement, l’HbA1c moyenne était de 8,2-8,3%.
A 12 semaines, le traitement par RVT-1502 a permis, en comparaison du placebo, une diminution de l’HbA1c de 0,74%, 0,76% et 1,05% dans les groupes 5, 10 et 15mg respectivement (p<0.001). La glycémie à jeun a diminué de 2,1, 2,2 et 2,6 mmol/L respectivement (p<0.001).
La proportion de patients qui ont atteint la cible d’HbA1c<7% était de 19,5%, 39,5% et 45% dans les groupes placebo et RVT-1502 à 5, 10 et 15mg respectivement (p<0.02 vs placebo).
Les taux de GLP1 à jeun augmentaient significativement sans autre différence significative du taux des autres acteurs (insuline, HOMA).
La fréquence des hypoglycémies était faible (8% des sujets) sans hypoglycémie sévère.
Sous RVT-1502, une augmentation modérée des transaminases a été constatée mais en dessous de la norme supérieure. Cette augmentation était réversible, non dose dépendante et n’était pas associée à d’autres changements des paramètres hépatiques.
Les modifications du poids et du profil lipidique étaient comparables sous placebo et sous RVT-1502.
Une faible augmentation de la pression artérielle était constatée sous RVT-1502 sans significativité.

Au total, l’antagoniste du récepteur du glucagon RVT-1502 semble permettre une diminution de l’HbA1c et de la glycémie à jeun avec un profil de tolérance sûr. Cela est encourageant pour un développement clinique ultérieur et des études cliniques de plus longue durée pour cette nouvelle cible thérapeutique prometteuse.

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