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Une analyse de la dapagliflozine sur le risque de dégradation brutale de la fonction rénale dans l’essai contrôlé

Durant les premières années suivant le développement des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2-inhibiteurs), un risque accru d’IRA était suspecté en raison de l’hypovolémie qu’ils pouvaient induire, risque qui pouvait aggraver la perte de débit de filtration glomérulaire (DFG).
Après la publication de quelques cas cliniques, il semblait que le risque d’IRA associé à leur utilisation était surtout présent chez les diabétiques de type 2, l’hypovolémie pouvant induire une ischémie médullaire.
Cependant, les essais thérapeutiques avec différents agents appartenant à la classe des SGLT2-inhibiteurs ont montré qu’au contraire, le recours à ces molécules était associé d’une part à une protection cardiovasculaire accrue et d’autre part à une néphroprotection avec notamment un moindre risque d’évoluer vers l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT), que le patient soit ou ne soit pas diabétique.
Néanmoins, en raison du risque accru d’IRA connu chez le patient porteur d’IRC, il est apparu intéressant de mieux appréhender le lien entre IRA et recours aux SGLT2-inhibiteurs chez les patients protéinuriques en IRC.

L’essai DAPA-CKD a démontré que la dapagliflozine a un effet cardioprotecteur et néphroprotecteur remarquable dans les néphropathies protéinuriques, que le patient soit ou ne soit pas diabétique.
Cet essai prévoyait d’étudier plus particulièrement les conséquences d’un doublement de la créatinémie entre 2 visites (délai médian entre les visites 100 jours) sur le pronostic rénal à long terme et la mortalité aussi bien dans le bras placebo que dans le bras dapagliflozine.

Comme le montrent les courbes suivantes, un nombre significativement plus faible de doublement de la créatinémie a été observé dans le bras dapagliflozine comparativement au bras placebo (risque réduit de 31%).

Lorsque l’on analyse en sous-groupes l’impact bénéfique de la dapagliflozine sur la prévention du doublement de la créatinémie, on peut constater que cet effet positif est homogène, retrouvé dans tous les sous-groupes et notamment ceux les plus à risque tels que les patients sous diurétique ou en insuffisance cardiaque.

Les auteurs ont ensuite analysé l’impact de ce doublement de la créatinémie sur la mortalité et l’évolution vers l’IRCT. Comme le montre le tableau suivant, la dégradation brutale de la fonction rénale est associée, que le patient soit ou ne soit pas sous dapagliflozine, à une évolution bien plus péjorative (taux d’événements par 100 patient-années majorés d’un facteur 20).

Par une analyse statistique de médiation causale, les auteurs ont regardé si le bénéfice attribué à la dapagliflozine était direct (c’est-à-dire indépendant du risque de réduction de dégradation brutale du DFG) ou indirect (c’est-à-dire en rapport avec une prévention de cette dégradation brutale du DFG).
Comme le montre le tableau suivant, le risque relatif directement associé à la dapagliflozine sur la prévention du décès et/ou de l’IRCT apparaît essentiellement direct donc indépendant de la prévention du doublement de la créatinémie.

Au terme de cette étude, on est particulièrement rassuré par le recours aux  SGLT2-inhibiteurs. En effet, tous les travaux ayant étudié cette classe ont mis en évidence dans les 15 jours suivant l’initiation du traitement une baisse brutale du DFG de 2 à 5 ml/mn. Ces résultats sont donc particulièrement rassurants d’autant plus qu’ils sont retrouvés même chez les patients sous diurétiques.
Par ailleurs, cette étude confirme le risque accru de décès ou d’évolution vers l’IRCT pour tout patient en IRC après un épisode d’IRA.
Comment peut-on expliquer ce bénéfice associé à la prise des SGLT2-inhibiteurs ? Il est possible que cette classe thérapeutique ait un effet bénéfique en évitant des baisses plus ou moins importantes, uniques ou répétées du DFG.
Différents mécanismes peuvent être proposés. En réduisant la consommation énergétique liée à la réabsorption des solutés, le risque d’ischémie tubulaire serait moindre. L’augmentation de l’hématocrite observée sous SGLT2-inhibiteurs pourrait augmenter le transport d’oxygène et contribuerait à une meilleure oxygénation rénale.

Par le Dr Pierre Bataille (Hôpital Docteur Duchenne – Boulogne-sur-Mer)

Article commenté :
A pre-specified analysis of the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial on the incidence of abrupt declines in kidney function
HJL Heerspink, D Cherney, D Postmus et al.
Kidney Int. 2021 ; S0085-2538(21)00865-6.

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